Lactonas macrocíclicas: La ivermectina como primera elección en la desparasitación en ganado y animales de estima


M.V.Z. José Ruiz Arredondo.
Coordinador técnico. QUIMICA FARVET S.A. DE C.V.
La Piedad, Mich., México


En este artículo se analizaran las características generales especialmente de la Ivermectina, misma que pertenece a la familia de las avermectinas y es miembro de las lactonas macrocíclicas, las cuales tienen un potente y amplio rango de seguridad, acción antiparasitaria a bajas dosis, contra nematodos gastrointestinales y pulmonares (larvas hipobióticas) y artrópodos.

Uno de los principales problemas en las diferentes especies animales como es el ganado bovino, caprinos, ovinos, porcinos, equinos, caninos y felinos, son las afecciones parasitarias que son consideradas como causa importante de alteraciones sanitarias y reducción en la productividad, como consecuencia para el tratamiento o control se efectúan en ocasiones fuertes gastos económicos. Para ello como principal herramienta endectocida es la Ivermectina, que a dosis terapéuticas tiene la ventaja que persiste en concentraciones suficientes para ser efectivas por prolongados periodos de tiempo.

| LACTONAS MACROCÍCLICAS

Las avermectinas son moléculas naturales y semisintéticas derivadas de los micelios del Streptomycesavermectilis, cuya fermentación produce cuatro pares homólogos de compuestos relacionados: avermectina a1, a2, b1 y b2, que contienen proporciones diversas de estos pares homólogos; así, la abamectina (avermectina b1) contiene 80% de avermectina b1a y 20% de avermectina b1b.

Las membranas de las células musculares somáticas, faríngeas, uterinas y sus neuronas asociadas de nematodos y artrópodos contienen canales iónicos selectivos al cloro. Estos canales están constituidos por cinco subunidades proteicas, de las cuales, tres subunidades α, β y δ forman combinaciones entre sí para formar un pentámero, siendo el glutamato (glu) el ligando natural en los canales iónicos, que vienen a ser los receptores conocidos como GluCl. Las avermectinas y las milbemicinas actúan como agonistas de elevada afinidad sobre la subunidad α de estos canales, de tal manera que, cuando nematodos y artrópodos son expuestos a la acción de estos compuestos químicos, la motilidad, la fecundación y la capacidad de alimentación de estos parásitos se afecta.(9)

| FAMILIAS

Las Lactonas Macrocíclicas pertenecen a dos grandes familias según sea el actinomiceto de cuya fermentación provienen: avermectinas y milbemicinas. (Cuadro no. 1).

Cuadro no. 1: Origen y clasificación de las lactonasmacrocíclicas: avermectinas y milbemicinas (Tomado de Lifschitz y col 2002).

La compleja estructura química de estos fármacos corresponde a una Lactona Macrocíclica de 16 miembros similar a la de los antibióticos macrólidos (pero sin efecto bacteriano), unida a un grupo benzofurano (C2 a C8) y a un anillo espiroquetal (C17 a C25). Son moléculas de gran tamaño con peso molecular entre 600 kDa (milbemicinas) y 800 kDa (avermectinas) (6).

Las LM comparten algunas propiedades fisicoquímicas generales; pequeñas diferencias en la estructura química entre avermectinas y milbemicinas o aun dentro de las avermectinas determinan cambios en el comportamiento farmacocinético, lo cual repercute sobre la eficacia y la persistencia antiparasitaria de las mismas. (6, 8)

La información disponible hasta el momento sugiere que las milbemicinas comparten mecanismo de acción con las avermectinas, aunque no se descarta que existan diferencias farmacodinámicas muy sutiles entre ambos grupos (Lifschitz y col 2002). (6)

La falta de actividad de las avermectinas y milbemicinas sobre trematodos y cestodos se debe a la ausencia, o al menos a una menor trascendencia, de la transmisión mediada por ese tipo de canales de Cl- en la coordinación neuromuscular de estos parásitos en comparación con nematodos o artrópodos (Sumano y Ocampo 2006).(10)

| IVERMECTINA

La Ivermectina es el resultado de la fermentación bacteriana del Streptomyces avermitilis, obtenido por primera vez en el año 1979. Es un fármaco muy liposoluble y poco hidrosoluble, por lo que se puede aplicar por todas las vías, siendo las más recomendadas la SC, intramuscular (IM) y tópica (“pour-on”).(6)

La Ivermectina (IVM) fue introducida como fármaco antiparasitario en 1981, sucediéndose en los años subsiguientes la incorporación de nuevos compuestospertenecientes a este grupo de fármacos, como también la familia de las milbemicinas. La actividad que ambas familias poseen sobre endo y ectoparásitos, les confieren la denominación de fármacos endectocidas, lo cual define la combinación de sus efectos nematicida, insecticida y acaricida. (2)

| Composición química

Es un derivado semisintético resultado de la mezcla de 4 componentes mayores (avermectina A1a, A2a, B1a y B2a) y 4 componentes menores (avermectinas A1b, A2b, B1b, y B2b) que posee actividad de amplio espectro contra una gran variedad de artrópodos y nematodos de animales domésticos y del ser humano. Su mayor componente es el 22,23 – dihidroavermectina B1a. Es un polvo blanco altamente lipofílico e hidrofóbico, el cual se disuelve en la mayoría de solventes orgánico. Es estable a temperatura ambiente en soluciones no ácidas pero es degradado por la luz ultravioleta (UV).(1)

La Ivermectina es un análogo semisintético de la Avermectina B1a (Abamectina). Está compuesta de una mezcla que contiene como mínimo 80%-90% de 22,23-dihidroa-vermectina B1a y 10%-20% de 22,23-dihidroavermectina B1b. Los dos homólogos (B1a y B1b) difieren únicamente por un grupo metilo (CH2). La Ivermectina es (22,23-dihi-droavermectina B1) es una droga de uso animal altamente antiparasitaria usada en una variedad de formulaciones inyectables, orales y tópicas. (5)

| Mecanismo de acción

La Ivermectina estimula la descarga, del ácido gamma aminobutírico (GABA) en las terminaciones nerviosas de los endoparásitos (nematodos), y aumenta la fijación del GABA en los receptores especiales de las uniones nerviosas, siendo así interrumpidos los impulsos nerviosos, con lo cual paraliza y mata los parásitos.

Dos de los tres principales tipos de antihelmínticos, las avermectinas y los agonistas del ácido nicotínico, ejercen su efecto terapéutico por una acción sobre los canales de iones de la membrana de los nematodos. La Ivermectina abre los canales cloruro glucamato que han sido encontrados sólo en preparaciones de invertebrados.

El GABA es cuantitativamente uno de los más importantes transmisores inhibitorios en el SNC, y media la transmisión de interneuronas a motoneuronas en nematodos y de motoneuronas a células musculares en artrópodos. El aumento del efecto del GABA en los artrópodos (ectoparásitos) se asemeja al de los endoparásitos, excepto que los impulsos nerviosos son interrumpidos entre las terminaciones nerviosas y las células musculares. Aumenta el flujo del cloro en gusanos hiperpolarizados, produce parálisis tónica de la musculatura, aumenta la actividad de la transmisión neuronal del GABA, potencia y/o activa directamente los canales del cloro de los puentes de glutamato encontrados solamente en invertebrados, y probablemente actúa también en aquellos canales en insectos y crustáceos. (5)

Es un neurotransmisor inhibitorio de los estímulos nerviosos en la placa neuromuscular. Esta inhibición ocasiona parálisis flácida e incluso la muerte del parásito y puede afectar su producción de huevos. (11)

El principal neurotransmisor periférico en el hombre y los mamíferos, la acetilcolina, no es alterada por la Ivermectina. La Ivermectina no penetra fácilmente en el sistema nervioso central de los mamíferos donde el GABA funciona como neurotransmisor; de allí su relativa seguridad. (5)

| Farmacocinética

La farmacocinética de Ivermectina se ve afectada por la formulación específica utilizada, la vía de administración, y las especies animales a las cuales se les administra.

En bovinos, la vida media (T/2) biológica en plasma tras la administración intravenosa de 300 µg/Kg. p.v. es de 2.8 días, la administración subcutánea a dosis de 200 µg/Kg. p.v. resulta en una T/2 biológica de 8 días debido a la lenta absorción en el sitio de aplicación. La concentración máxima en plasma (Cp) de 44 ng/ml ocurre 2 días después de la administración subcutánea. La eficacia clínica antihelmíntica persiste aproximadamente 2 semanas después de la inyección subcutánea, dependiendo de la especie del parásito. (1)

La Ivermectina es la Lactona Macrocíclica de mayor difusión y utilización en las diferentes especies de animales en todo el mundo; por lo tanto, es la molécula que más se ha estudiado con respecto a sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las propiedades fisicoquímicas de la IVM incluyen un alto peso molecular y una elevada lipofilicidad, las que le confieren características farmacocinéticas de un alto volumen de distribución, con una gran afinidad por la grasa corporal y prolongada persistencia de sus concentraciones en el organismo. (10)

El tiempo de liberación de la IVM es de sólo siete días después del tratamiento SC en bovinos. En un estudio se encontró que la IVM-3,15% (0,63 mg/kg pv) inoculada a bovinos permanece en concentraciones plasmáticas > 2 ng/ml-1 a los 50 días PT (Lifschitz y col 2007). (7)

Los parámetros farmacocinéticos promedios de la Ivermectina obtenidos en plasma después de ser administrados por vía SC a razón de 0,2 mg/kg p.v. en bovinos se presentan en el cuadro no. 2.

Cuadro no. 2: Valores farmacocinéticos promedios obtenidos para la IVM, DRM y MXD en plasma después de ser administradas por vía SC a razón de 0,2 mg/kg p.v. en bovinos.

T_ab: Tiempo medio de absorción; Cmax: Máxima concentración plasmática; Tmax: Tiempo en que se alcanza la Cmax: ABCtotal: área bajo la curva de concentración frente a tiempo extrapolada al infinito; TMR: Tiempo medio de residencia; Vdss/F: Volumen de distribución en el estado estacionario; ClB/F: Aclaramiento corporal total. Vdssy Cl representan sus verdaderos valores en relación a la fracción absorbida del fármaco.  (Tomado de Lanusse y col 1997).

En los animales de estómago simple, la Ivermectina es absorbida hasta en un 95% después de la administración oral. En los rumiantes se absorbe ¼ a 1/3 de la dosis, debido a un la inactivación de la droga en el rumen. Si bien no hay mayor biodisponibilidad después de la administración SC, la absorción posterior a la administración oral es más rápida que la SC. Se ha informado que la biodisponibilidad de la Ivermectina es más baja en gatos que en perros, por lo que se necesitara una dosis más alta para la profilaxis de la dirofilariasis en esta especie.

La Ivermectina es bien distribuida en la mayoría de los tejidos pero no penetra con facilidad el líquido cefalorraquídeos con lo cual minimiza su toxicidad.

Los parámetros farmacocinéticos de la Ivermectina han sido documentados para muchas especies: Perros: biodisponibilidad: 0,95; volumen de distribución, 2,4 L/kg; vida media de eliminación, 2 días. Cerdos: volumen de distribución: 4 L/Kg; vida media de eliminación, 0,5 días. Ovinos: biodisponibilidad, I (intraabomasal), 0,25 (intrarruminal); volumen de distribución, 4,6 L/kg; vida media de eliminación, 2-7 días. (3)

| Usos/Indicaciones

La Ivermectina está aprobada para su uso en caballos para el control de: grandes estróngilos (formas adultas) (Strongylusvulgaris, S. edentatus, S. equinus, Tiiodontophorus spp), pequeños estróngilos, oxiuros (formas adultas y larvas de 4″ estadio), áscaris (formas adultas), parásitos del pelo (formas adultas), parásitos gástricos de boca grande (formas adultas), Setarias cervicales (microfilarias), reznos (estadios oral y gástrico), parásitos pulmonares (formas adultas y larvas de 4′ estadio), Setarias intestinales (formas adultas) y llagas de verano (larva cutánea de 3′ estadio) secundarias a Habronema o Draschia spp.

En los bovinos, la Ivermectina está aprobada para su uso en el control de los parásitos redondos gastrointestinales (formas adultas y larvas de 4′ estadio), parásitos pulmonares (formas adultas y larvas de 4′ estadio), cresas del ganado (estadios parasitarios), piojos chupadores y ácaros (escabiosis).

En los cerdos, la Ivermectina está aprobada para su uso contra parásitos redondos gastrointestinales, parásitos pulmonares, piojos y ácaros de la sarna. (3)

| Efectos adversos

En caballos, la tumefacción y el prurito en la línea media ventral después de la Ivermectina, debido a la reacción de hipersensibilidad ante la muerte de microfilarias de Onchocerca spp.

En perros puede exhibir una reacción similar a un shock cuando se utiliza la Ivermectina como microfilariacida, presumiblemente, debido a la reacción asociada por la muerte de microfilaria.

La neurotoxicidad es posible en perros, en particular en aquellos con el defecto genético (mutación por supresión del gen MDR1), el cual se observa en ciertas líneas genéticas de las razas tipo Collie.

| Seguridad en reproducción y lactancia

La Ivermectina es segura para ser usada durante la preñez. Los estudios reproductivos realizados en perros, caballos, bovinos y porcinos no han mostrados efectos adversos en los fetos. El rendimiento reproductivo en los machos no parece verse alterado.(3)

Se ha recomendado que la presentación inyectable, no se utilice en vacas que estén criando o cercanas al parto dado la sensibilidad de los neonatos a la Ivermectina.(4)

| Sobre dosificación/Toxicidad aguda

En perros (en razas no sensibles), los signos de toxicidad aguda rara vez ocurren con 1 sola dosis de 1 mg/kg (1000 µg/kg) o menos.

La Ivermectina tiene un gran margen de seguridad en los gatos. Los gatitos que reciben una dosis de al menos 110 µg/kg y los gatos adultos que reciben al menos 750 µg/kg no mostraron efectos adversos. En los caballos, la dosis de 1,8 mg/kg (9 veces Ia dosis recomendada) por vía oral no produjo signos de toxicidad, pero la dosis de 2 mg/kg causó signos de deterioro visual, depresión y ataxia. En bovinos, los efectos tóxicos no aparecen, en la mayoría de los casos, hasta no inyectar una dosis de 30 veces la recomendada. A 8 mg/kg, los bovinos evidenciaron signos de ataxia, languidez y en ocasiones, muerte.(3)Una posible excepción de sensibilidad a la Ivermectina en ganado bovino es el de algunas razas cebuinas, sobre todo en becerros (4)Las ovejas mostraron signos de ataxia y depresión ante una dosis de 4 mg/kg de Ivermectina. Los porcinos mostraron signos de toxicosis (letargo, ataxia, temblores, decúbito lateral y midriasis) a la dosis de 30 mg/kg. Los neonatos pueden ser más susceptibles a la sobredosis con Ivermectina, presumiblemente debido a una barrera hematoencefálica más permeable, Se recomienda dosificar en forma segura. (3)

QUIMICA FARVET, dispone de productos endectocidas, elaborados a base de Ivermectina en diferentes concentraciones sola y combinada, opciones para las necesidades que el mercado veterinario requiere. En especial para el uso en el manejo del ganado bovino de carne, en zonas tropicales, subtropicales o templadas, ya sea que estén en pastoreo o corrales de engorda, productos a base de Ivermectina al 1% como es SILVERMEC, SILVERMEC ADE y SILVERMEC F.

Anexo no. 1: Administración de Ivermectina al 1% ha ganado bovino y caprino.

Contamos además con dos productos de con efecto de larga acción como es IVERGOLD 3.5% L.A. y el IVERGOLD L.P. 4%, productos para la aplicación parenteral, exclusivamente por vía subcutánea.

Anexo no. 2: Administración de Ivermectina de alta concentración de 3.5% y 4%, a ganado bovino de carne en zonas tropicales y templadas.

Así como para ganado Caprino, ovino porcino, caninos y felinos con productos ya mencionados a base de Ivermectina al 1%.

Además contamos con dos productos combinados de uso oral exclusivamente para equinos,un gel oral como es el EQUIVERM y para caninos una tableta oral denominada PUPPIVER, ambos productos están formulados a base de Ivermectina y Prazicualtel, que poseen un potente efecto antiparasitario y asociados adquieren un amplio espectro, contra gusanos redondos (nematodos), gusanos planos (tenías o cestodos) y ectoparásitos (ácaros de la sarna, garrapatas y piojos).

Tratamiento y control de parásitos gastrointestinales y pulmonares como son los nematodos, de igual forma contra parásitos externos como ácaros de la sarna, piojos, garrapatas y larvas de moscas parasitarias

| Bibliografía
  • ADAMS, H. Richard. Veterinarypharmacology and therapeutics. 8ª edition. Iowa: ED. Iowa StateUniversityPress, 2001. 
  • BOTANA, L.M. y Cols. Farmacología y terapéutica veterinaria. Primera edición. Madrid: ED. Mc Graw Hill/Interamericana de España, S.A., 2002.
  • Donald C. Plumb, Pharm D, Plumb, Manual de farmacología veterinaria, Intermédica Argentina, 2010, Sexta edición, Ivermectina, Pág. 623,624
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  • Jairo Victoria Ch., Ivermectina, Nuevos usos de una vieja droga, Composición química, Pág. 30
  • Lifschitz A, G Virkel, F Imperiale, A Pis, C Lanusse. 2002. Fármacos endectocidas: avermectinas y milbemicinas. En: Botana LM, Landoni F, Matín-Jiménez T (eds). Farmacología y Terapéutica Veterinaria. McGraw-Hill-Interamericana, Madrid, España, Pág. 545-558.
  • Lifschitz A, G Virkel, M Ballent, J Sallovitz, F Imperiale, A Pis, C Lanusse. 2007. Ivermectin (3.15%) long-actingformulations in cattle: absorptionpattern and pharmacokineticconsiderations. VetParasitol147, 303-310 
  • Mudd AJ, LD Parker. 1995. Use of the new moleculemoxidectinforthe control of parasites in sheep. ProceedSheepVetSoc18, 139-143.      
  • Resistencia a los antihelmínticos en nematodos de rumiantes y estrategias de control, Dildo Márquez Lara, 2007, Alternativas químicas de control de nematodos: Antihelmínticos; Lactonasmacrociclicas, Pág. 21  
  • Sumano LH, CL Ocampo. 2006. Farmacología Veterinaria. 3ra ed. MacGraw-Hill Interamericana, México D.F., México, Pág. 481-482. Sumano, Héctor. y Ocampo, Luis. Farmacología veterinaria. 2ª edición en español. México: ED. Mc Graw Hill interamericana editores, S.A. de C.V., 1997.

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